MAPK信号转导通路与疼痛敏化调控研究进展

广东省中医院麻醉科（广州市，510120） 项红兵 招伟贤 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科（武汉市，430030） 董航 [摘要] 疼痛敏化调控的细胞机制尚未阐明。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen　activated protein kinases，MAPK)家族是将胞外刺激信号转换至胞核内产生转录和翻译后效应的细胞信息传递的共同通路之一，其在疼痛敏化调控的病理生理变化中起了重要作用。 [关键词] MAPK；疼痛 在疼痛传递调制过程中细胞外伤害性感受信号向胞核内转导信息时，需要细胞内信号分子的参与，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)级联效应是细胞内主要的共同信号转导系统。近年来，有关对慢性疼痛的信号转导通路和细胞内信号分子的研究取得了一定的进展，本文就MAPK信号转导通路及其在疼痛敏化调控中的作用作一综述。 1 MAPK信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，能够将胞外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。MAPK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号：细胞外刺激通过某些环节使MAPKKK(MAPK kinase kinase)激活，转而激活MAPKK(MAPK kinase)，然后通过双位点即苏氨酸和酪氨酸同时磷酸化激活MAPK(见图1)。激活的MAPK可通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白、酶类等多种底物来调节包括疼痛敏化在内的多种病理生理过程。 MAPK家族包括胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38MAPK（其命名缘于该物质克隆编码是由360个氨基酸组成的38KD蛋白）、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)和ERK5。目前在疼痛领域对MAPK信号转导通路研究最多的是: (1)ERK通路, ERK能被膜去极化和Ca2+内流所激活, 能被其上游激酶[MEK 即MAPK/ERK激酶, 为MAPKK之一种] 所激活, ERK涉及到神经元可塑性，如长时程增强(LTP)、学习和记忆, 已知生理和病理性ERK活动依赖性激活发生在CNS中，特别是海马中。( 2) p38 MAPK激活通路，外周炎症和神经断离能诱发DRG神经元p38MAPK激活，伤害感受神经元中MAPK激活通过转录依赖和非转录依赖方式参与痛觉过敏的产生。 2 ERK信号通路与疼痛敏化调控 在疼痛敏化过程中,神经元的可塑性发生在初级传入神经元和脊髓背角神经元中。因适应外周组织的伤害性刺激和外周组织的电刺激，背根神经节(DRG)和背角神经元中ERK发生磷酸化，即伤害感受神经元中ERK活动依赖性激活；另外，外周炎症和神经断离后这些伤害感受神经元中ERK被激活，通过关键基因产物的转录调节导致持续炎症和神经病理性疼痛。 2.1 伤害性刺激后DRG神经元中ERK激活 背根神经节(DRG)是许多伤害性刺激传入的通道,与疼痛相关的许多受体、离子通道以及信号转导分子都存在于DRG。当前许多焦点集中在疼痛传递调制过程中初级传入神经元的信号传导机制。以往认为炎性介质如PGE2、5-HT、肾上腺素和神经生长因子(NGF)，在初级传入神经元中通过激活蛋白激酶A(PKA)或PKC来产生痛敏。最近研究已经显示，ERK级联反应发生于肾上腺素引发的痛敏，Ras-MEK-ERK-CREB(cAMP反应元件结合蛋白)通路不依赖PKA或PKC而被激活。将NGF注入外周组织，能增加p-ERK（磷酸化的ERK）标记的酪氨酸（trkA）阳性DRG神经元。然而只有少数信号传导研究涉及到初级传入神经元的活动依赖性研究。已经证实，在外周组织的伤害性刺激或外周神经的电刺激过程中初级传入神经元(DRG神经元)中ERK的活动依赖性激活,一种MEK抑制剂U0126能剂量依赖性减轻辣椒素注射后的热痛敏。这些结果表明，DRG神经元中ERK通路的激活参与了急性疼痛条件下外周敏化。另外，有害刺激后DRG神经元中ERK的磷酸化对于检测每个神经元中各种疼痛相关分子的激活状态是有价值的。 2.2 ERK激活和DRG神经元中基因表达