多基因病

第二节　多基因病

一些常见的先天畸形（congenital maiformation）和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenic disease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complex genetic disease）。

1．易患性与发病阈值多因子遗传性状和多基因病是由基因与环境因素共同作用的。决定一个个体是否易于患病的基础，称为易患性（liability）。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。当一个体的易患性达到一定程度，即阈值（threshold），这种个体就要患病。因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量（图5-3）。

图5-3 群体中易患性变异与阈值图解

虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率（即超过阈值部分）作出估计。其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，就是在正态分布中，以平均值为0，在±1个标准差（0）范围内的面积占曲线内总面积的68%，以外的面积的占32%，两边各占16%。如此类推，在±2个标准差以内面积占总面积的95.4%，标准差以外的面积占4.6%，两边各占2.3%；在±3个标准差时，标准差以内面积占总面积的99.74%,以外面积占0.26%，两边各占0.13%。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。图5-4表示易患性阈值和平均值距离与发病率的关系。

2，遗传率遗传率是为了衡量多基因遗传中遗传因素与环境因素两者的相对作用大小而提出的。遗传率（或遗传度，heritability）是指在疾病发生中，遗传基础所起作用的大小。遗传率一般用百分率（%）来表示。一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，当然这种情况很少见。在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础在决定易患性变异和发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；反之，遗传因素是次要的。遗传率的计算可用变量分析方法进行。

图5-4 易患性阈值、平均值距离与发病率的关系图解

3.某些先天畸形　大约2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活，其中很多畸形，如泌尿生殖系、脊椎和心脏的缺陷，在童年或青少年时已可鉴别诊断。

先天畸形的病因既有遗传因素，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。后者是这些畸形最常见的病因，但在所有畸形中至少有40%的确实原因尚不知晓。少数遗传性畸形已证明是由于生化异常。如Ⅰ型成骨不全，已从患者皮肤成纤维细胞中测知其Ⅰ型胶原中的异常的a2链，这是骨骼发育异常的常染色体显性遗传病。还有诸多染色体异常引起的先天畸形不再赘述。

多基因遗传引起的畸形，遗传和环境因素都有影响，诸如社会经济原因对母体及其子宫的影响均可导致畸形的产生。常见的这类先天畸形有脊椎裂、唇裂、腭裂、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。举几例简述如下。

　　（1）先天性心脏缺陷（congenital heart defects, CHDs）：是一种很常见的先天畸形，在新生婴儿中发病率4%-8%，其原因是异质性的，有单基因或染色体异常引起的，也有因风疹病毒感染母体或 糖尿病 而引起的，大多数的病因不清。由于其类型较多，群体发病率及经验风险率也不一样。据多因子阈值模型所示，其一级亲属风险率是多因子性状的群体发病率的平方根据。表5-2示各种心脏缺陷畸形在群体和同胞中的发病率（表5-2）。

表5-2 主要先天性心脏缺陷在群体及同胞中的发病率

心脏缺陷

群体发病率

同胞中频率（%）

群体发病率的平方根

室间隔缺损

1/575

4.3

4.2

动脉导管未闭

1/1200

3.2

2.9

房间隔缺损

1/1500

3.2

2.6

主动脉狭窄

1/2250

2.6

2.1

　　(2) 先天性单侧缺如（congenital absence of one kidney）：约1/700婴儿患此病。大多数患者无症状，但伴发输尿管和结肠畸形者发病率高。如输尿管肾盂连接部狭窄，易感染，或发生 高血压 等。受累女性可伴有双角子宫或同侧半子宫缺如，受累男性伴有同侧输精管缺如。患者父母所生的子女侧肾发育不全的风险增高。

　　（3）短指畸形E型（brachydactyly,type E）：由于骨骺未成熟闭合，病人手和脚变短并伴有第1、4和5掌骨、骨和拇指及趾的趾骨变短。患者身材矮小，青少年还伴有严重 高血压 。

（4）脊柱裂（spina bifida）：受累的男性女性都可活到成年，通常智力正常，但都可能不育。受累成人的子女具有神经管缺陷的风险大约增高3%。

　　（5）先天性巨结肠（Hirschsprung’s disease）：一般男性多于女性，但女 性病 人的子女中受累者风险较高。最近，已于染色体10q上将此病有关基因克隆。

由多基因所致的畸形患者，同胞及子女的患病风险增高，再发风险一般在1%-10%之间，比一般群体中畸形发病率高10-40倍，见表5-3。

表5-3 多基因遗传畸形患者的子女受累的风险

畸形

子女受累风险（%）

一般群体发病率（%）

先天巨结肠

2.0

0.02

尿道下裂

6.0

0.8

马蹄内翻足

1.4

0.13

先天性髋关节脱位

4.3

0.8

室间隔缺损

4.0

0.2

先天性幽门狭窄

4（受累父亲）

13（受累母亲）

0.3

腭裂