Discovery Studio在化合物反向找靶领域的解决方案

药物潜在靶标的识别对于早期药物分子的研发、安全性评价和老药新用等领域都有着非常重要的意义，但是受制于通量、精度和费用的影响，实验手段的应用难以广泛开展。作为一种快速而低成本的手段，计算机辅助的靶标识别算法的开发正在受到越来越多的重视，发展快速、精确的靶标识别预测方法对于靶向性药物开发、药物-靶标相互作用网络图谱的构建和小分子调控网络的分析都具有十分重要的意义。目前，通过计算机辅助进行反向找靶主要有三种方法：反向分子对接（Target Fishing）、药效团模型搜索（Compound Profiling）及基于配体分子相似性分析（Lignad Similarity Search）[1]。创腾科技，作为国内资深的生命科学信息提供商，整合业界颇受好评的分子模拟与分子设计平台Discovery Studio（DS）、业界独一无二的计算流程编辑平台Pipeline Pilot（PP），为国内广大生命科学及医药研究者提供化合物反向找靶的应用解决方案。 药效团模型搜索（Compound Profiling）:

Discovery Studio为研究者提供基于受体或基于受体-配体相互作用构建代表受体活性口袋化学和几何信息的药效团模型的算法[2]

一个分子与多个代表各靶标蛋白的药效团模型相互匹配，按照打分高低来判定可能与哪个靶标相互作用。Discovery Studio中包含目前市场上最大的受体-配体复合物药效团数据库PharmaDB[3]，该数据库是基于scPDB（2012）中7028个复合物晶体结构构建的，共含117423个药效团模型，已根据不同的靶标类型进行了分类。Discovery Studio中自带的流程Ligand Profiler可自动实现多个分子和多个药效团模型的匹配并进行打分排序。因此，结合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效且全面地进行靶标搜寻、中草药有效成分的确定以及化合物毒副作用评价。 奥地利Rollinger教授[4]利用这一方法研究了用于感冒发热、驱风镇静的天然产物芸香中的重要组分及其相应的作用靶标。作者先应用实验方法提取分离了芸香中的16种组分，再将这16种组分同已构建好的2208个药效团模型进行一一匹配，发现有三种模型代表的靶标蛋白得分和出现频率最高，分别为AChE（水解酶，与痴呆镇静相关）、HRV外壳蛋白（病毒蛋白，与病毒感染相关）及CB2（G蛋白偶联受体，与炎症、镇痛相关）。经过实验测定，发现预测得到的靶标与几个组分的亲和性非常好，其中化合物1即山小橘碱对AChE和HRV的IC50分别为34.7和3.19μM, 化合物3芸香苦素对CB2的Ki值为7.4μM。

传统的分子对接方法可以帮助科研工作者寻找到靶标分子与待研化合物的相互作用，并借助打分函数预测活性最高的分子。然而，借助计算流程编辑与管理平台Pipeline Pilot以及开放性分子模拟平台Discovery Studio中的分子对接算法、打分函数，创腾科技为国内医药研究者提供基于分子对接方法的化合物反向找靶解决方案。

整个设计思路分为三个步骤：

1. 读入用户的小分子结构• 读入的文件格式可能不同：sdf、mol、mol2、skc等• 实现读入小分子的二维/三维结构转化，结构标准化，加氢，结构优化等

2. 反向对接（等于多个正向对接）• 遍历蛋白数据库文件，获得每个蛋白的文件路径和结合位点• LibDock参数自动设置和填写（每个蛋白不同）• 自动循环，使小分子与每个蛋白受体对接• 打分、筛选和排序

3. 结果报表输出• 柱状图显示打分高低和最终排序• 对接结构和打分情况• 其中，靶标来源于scPDB数据库[5,6,7]，该数据库收集了标准PDB数据库中含有药物结合位点的蛋白。可根据配体、蛋白、结合方式为特征进行搜索。

该流程即将Discovery Studio中的LibDock分子对接模块进行整合，如果需要，也可以替换为其它类似的分子对接程序。将PDB编号为2yy5的蛋白分子中的天然配体作为输入分子，经过该流程后结果如下图所示：

结果会以柱状图简洁明了的给出得分最高的受体分子（横坐标），并可通过图表形式详细察看具体的分子的化学结构及得分信息。 参考文献：

[1]Didier Rognan et al.Structure-Based Approaches to Target Fishing and Ligand Profiling.Mol. Inf. 2010, 29, 176 – 187[2]Wolber G et al. LigandScout: 3-D pharmacophores derived from protein-bound ligands and their use as virtual screening filters.J Chem Inf Model, 2005, 45:160-169.[3]Jamel Meslamani et al. Protein−Ligand-Based Pharmacophores: Generation and Utility Assessment in Computational Ligand Profiling. J. Chem. Inf. Model., 2012, 52 (4):943–955.[4]Rollinger JM et al. In silico target fishing for rationalized ligand discovery exemplified on constituents of Ruta graveolens.Planta Med ,2009,75(3):195-204.[5]Paulet al. Recovering the true targets of specific ligands by virtual screening of the protein data bank.Proteins: Structure Functioand Bioinformatics.2004, 54:671-680.[6]Kellenberger et al. sc-PDB: an annotated database of druggable binding sites from the Protein Data Bank. J Chem Inf Model. 2006, 46:717-727.[7]Meslamani et al. sc-PDB: a database for identifying variations and multiplicity of 'druggable' binding sites in proteins. Bioinformatics, 2011, 27: 1324-1326.