第二信使cAMP抑制JNK活化的机制及对细胞死亡的调控作用

第二信使cAMP抑制JNK活化的机制及对细胞死亡的调控作用     第二信使cAMP与其它信号途径的“crosstalk”是cAMP调控多种细胞生命活动的重要机制。我们以往的研究揭示，在成纤维细胞中，cAMP通过PKA-CREB-DLC抑制v38活化，进而抑制NF-KB活化、促进TNF-a诱导的细胞死亡。但cAMP发挥抗凋亡作用的机制还不清楚。cAMP显著拮抗UV诱导的成纤维细胞凋亡。尽管cAMP抑制UV诱导的p38活化，但抑制p38活性对UV诱导的凋亡无显著影响。进一步的探讨发现cAMP通过抑制JNK活化拮抗UV诱导的凋亡。cAMP抑制JNK活化依赖于CREB介导的转录并涉及上游MAP2K，这一方式与其抑制p38很相似。但是DLC和另一己知JNK抑制因子p21WAFl并不是介导cAMP对JNK抑制作用的主要因子。cAMP通过CREB诱导cFLIPL和MKP-1表达上调，knock downc FLIPL或MKP-1逆转cAMP对JNK活化的抑制作用和对UV诱导细胞凋亡的抑制作用。因而我们的结果提供了cAMP抑制JNK活化、拮抗凋亡的一种分子机制。并且cAMP对JNK／p38途径的特异性抑制机制可能为设计新型抗炎因子提供新思路。然而，cAMP也抑制TNF-α诱导的JNK活化，而TNF-α诱导细胞死亡也依赖JNK活性，因此我们推测，如果在特定细胞类型中cAMP不能抑制p38活化，但仍抑制JNK活化，那么cAMP就会在该细胞中拮抗TNFα诱导的细胞死亡。我们接下来的探讨发现，在对TNF-α敏感的L929成纤维瘤细胞中cAMP显著拮抗TNF-α诱导的JNK活化，但不抑制TNF-α诱导的p38活化，相应地，cAMP拮抗TNF-α诱导的L929细胞死亡。因此，各信号通路之间的平衡是决定细胞生死的关键。